Russian (CIS)English (United Kingdom)

Счастье в жизни – то чего ты достиг. Смысл жизни – все те, кто тебя любят. Н.Н.Полозова

КАК ВЫКЛЮЧАЮТСЯ НЕНУЖНЫЕ ГЕНЫ?

Любая клетка нашего тела, будь то клетка печени, почек или мозга, имеет абсолютно одинаковый набор генов. Разница лишь в том, что большая часть генов в этих клетках не работает, находится в состоянии спячки. Например, в клетке печени активны лишь те гены, которые нужны для работы этого органа. А гены, нужные для деятельности почек, мозга и всех других органов, выключены. Их называют «спящими», или «молчащими», генами. Чтобы они не «проснулись», их особым образом «упаковывают». И, как установили американские учёные, поддерживают их в таком спящем состоянии особые белки – сиртуины. (SIRT). Само сокращение «SIRТ» происходит от англ. silent information regulator (что можно перевести как «регулятор замалчивания информации»). Гены семейства SIRT запускают синтез сиртуинов, которые, в свою очередь, заставляют лишние гены «молчать». Лишние белки будут нарушать работу клеток, приводя к ошибкам в регуляции, накоплению вредных веществ, старению и гибели клетки. То обстоятельство, что наука вплотную подобралась к этим генам не может не радовать. Ведь SIRT будет инструментарием, с помощью которого можно активировать или ингибировать любой из 20 000 наших генов. Возникает возможность для манипуляций на генном уровне. Правда при этом проблема не будет решена полностью, пока мы не узнаем в деталях о способностях всех 20 тысяч наших генов. Однако саму возможность «включить» их или «выключить» нужно ценить очень высоко.

У животных и человека сиртуины работают на два фронта. Они не только восстанавливают повреждённые гены, но держат под гнётом гены спящие. Однако для ведения действий на двух фронтах сиртуинов может не хватить. Занятые залечиванием повреждений, они ослабляют контроль над «молчащими» генами. В обычных условиях сиртуин служит для блокирования всех генов, в которых клетка на данный момент не нуждается. Однако если в ДНК хромосомы рвутся обе нити, сиртуин скрепляет их вместе, и тогда гены, которые он блокировал, порождают хаос. В результате ненужные гены активируются и мешают работе нормальных клеток. Если это происходит часто, то процессы старения развиваются быстрее. Мы можем влиять на эти процессы, увеличивая активность сиртуинов так, чтобы их хватало на деятельность на обоих фронтах.

Сиртуины сначала были изучены на примере дрожжей. Возраст дрожжевой клетки измеряется числом ее делений, которое обычно не превышает 20. Затем клетка погибает. Л. Гайренте (2006) занялся скринингом дрожжевых колоний в поисках клеток, которые делятся большее число раз, для того чтобы идентифицировать гены, наделяющие организм таким замечательным свойством. В результате поисков была выявлена мутация в гене SIR4, который кодирует один из компонентов сложного белкового комплекса, содержащего фермент Sir2. Мутация в гене SIR4 приводит к тому, что молекулы Sir2 концентрируются вблизи той области дрожжевого генома, где содержится необычайно много повторяющихся нуклеотидных последовательностей. Эта область, отвечающая за синтез компонентов рибосом — «клеточных фабрик» по сборке белков, носит название рибосомной ДНК (рДНК). В дрожжевом геноме содержится более 100 повторов рДНК, которые часто рекомбинируют друг с другом, и этот процесс имеет губительные последствия для организма. Претерпев несколько делений, материнская дрожжевая клетка вычленяет из своего генома избыточные КОПИИ рДНК в виде кольцевых элементов. Внехромосомные кольца рДНК (ERC) реплицируются одновременно с хромосомой, но при клеточном делении остаются в ядре исходной клетки. Со временем их становится все больше, ресурсов клетки не хватает на репликацию геномной ДНК, и она погибает.

Как же в таком случае работает ген SIR2? Синклер Д., Гайренте Л. (2006) обнаружили, что данный ген кодирует фермент, обладающий совершенно необычными свойствами. Известно, что молекула ДНК в клетке находится в компактной форме: она намотана на множество гистоновых «шпулек». К гистонам присоединены химические метки, т.е. ацетильные группы, с помощью которых поддерживается нужная плотность упаковки. Если часть меток удалить, то ДНК наматывается на гистоновую сердцевину слишком туго, и ферменты, обеспечивающие вычленение из нее кольцевых рДНК, оказываются беспомощными. Участки ДНК в таком сверхплотном состоянии называются молчащими, потому что ни один из их генов не может быть активирован.

О том, что белки Sir участвуют в поддержании генов в молчащем состоянии, было известно и раньше. Sir2 — один из ферментов, отщепляющий от гистонов ацетильные группы, но он может работать только в присутствии никотинамидадениндинуклеотида (NAD), небольшой молекулы, участвующей во многих метаболических процессах в клетке. Сопряженность Sir2 c NAD весьма примечательна, поскольку тем самым протягивается ниточка от Sir2 к метаболизму, следовательно, к взаимосвязи характера питания и старения, наблюдаемой в условиях недостатка калорий.

Уменьшение количества калорий, потребляемых организмом, — самый известный способ продлить жизнь. Эта взаимосвязь была открыта более 70 лет назад и до сих пор не вызывает сомнений. Режим ограничения обычно заключается в уменьшении количества потребляемой пищи на 30–40% по сравнению с тем, что считается нормой для данного вида. Все животные (от крыс и мышей до собак и приматов) на такой диете не только живут дольше, но и отличаются отменным здоровьем. Уменьшается частота многих заболеваний, включая рак, диабет и нейродегенеративные расстройства. Однако репродуктивные способности при этом ослабевают. Долгое время считалось, что при малом количестве калорий метаболизм замедляется, и, следовательно, уменьшается количество образующихся при этом токсинов, побочных продуктов пищеварительного процесса. Сегодня такая точка зрения признана ошибочной. Низкокалорийная диета вовсе не замедляет метаболизм ни у млекопитающих, ни у низших организмов, напротив, происходит ускорение и изменение процесса обмена веществ. Мы полагаем, что дефицит калорий служит таким же биологическим фактором стресса, что и недостаток пищи, который включает защитные системы организма, мобилизуя их на борьбу за выживание. У млекопитающих при этом меняется эффективность работы клеточных систем репарации и производства энергии, отсрочивается апоптоз (запрограммированная гибель клеток). Во всех этих процессах участвует Sir2. Обнаружилось, что у дрожжей дефицит питательных веществ запускает два механизма, повышающих ферментативную активность Sir2. Во-первых, включается ген под названием PNC1, который кодирует фермент, расщепляющий никотинамид — низкомолекулярное вещество, в норме подавляющее активность Sir2. Во-вторых, активируется механизм получения энергии, при котором в качестве побочного продукта образуется NAD и одновременно уменьшается уровень его антагониста NADH. Последнее очень важно, поскольку, как выяснилось, происходит не только активация Sir2 под действием NAD, но и его инактивация под действием NADH. Следовательно, при изменении соотношения NAD/NADH в клетке существенно трансформируется и активность Sir2. Умеренный стресс увеличивает продолжительность жизни дрожжевых клеток на 30%, повышая активность фермента Sir2. Стресс-факторы действуют двумя путями, но оба они приводят к одинаковому результату — подавлению ингибитора белка Sir2. Гиперактивированный Sir2, в свою очередь, устраняет одну из форм нестабильности генома, которая приводит к тому, что число делений дрожжевого генома не превышает 20, что и увеличивает продолжительность жизни.

По данным П. Пиксервера в условиях дефицита калорий в клетках печени повышается уровень NAD, что приводит к увеличению активности белка Sirt1. Среди белков, на которые действует Sirt1, — один из важных факторов регуляции транскрипции PGC-1, оказывающий влияние на метаболизм глюкозы в клетке. Таким образом, Sirt1 одновременно определяет наличие питательных веществ и регулирует соответствующую реакцию печени. Подобные наблюдения позволяют предположить, что белок Sirt1 — один из ключевых регуляторов метаболических процессов в печени, мышцах и клетках жировой ткани, поскольку он отслеживает любые изменения в характере питания, реагируя на соотношение между NAD и NADH, и затем коренным образом изменяет профиль транскрипции генов в этих тканях. В рамках такой схемы становится понятно, каким образом Sirt1 координирует работу генов и метаболических путей, влияющих на продолжительность жизни организма.

С учетом всего, что мы знаем о связи между действием стресс-факторов на организм и активностью Sir2, можно задать естественный вопрос: служит ли наличие данного белка необходимым условием увеличения продолжительности жизни? Чтобы разобраться в этом, из организма дрозофилы был удален кодирующий его ген. Изучение последствий позволило ответить на вопрос положительно. А поскольку многие ткани насекомого имеют свои аналоги у млекопитающих, можно предположить, что и для них ответ будет таким же.

Однако речь не идет о том, что для реализации всего потенциала Sir2 нужно садиться на жесточайшую диету. Активность рассматриваемого белка и его «родственников» (их общее название — Sirtuin) можно изменять с помощью модуляторов. Особенно интересен один из Sirtuin-активаторов — низкомолекулярное вещество под названием ресвератрол, который содержится, например, в красных винах. В экстремальных условиях он вырабатывается многими растениями. Однако чтобы получить в значительном количестве последнее целительное соединение из красного вина, где его немало, нужно выпивать десятки бутылок в день, что лишает такое «продление жизни» всякого смысла, поскольку перебивается разрушительным воздействием спирта. И при употреблении ресвератрола, и при диете, и при физических нагрузках активизируется белок SIRT1 из семейства сиртуинов. Sirtuin-модуляторной активностью обладают также 18 других веществ, синтезируемых растениями в ответ на стресс. Не исключено, что все они используются для регуляции активности белка Sir2.

Добавление ресвератрола к низкокалорийной пище, его присутствие в культурной среде, где растут дрожжи, введение его в организм червей и дрозофил увеличивает продолжительность их жизни на 30%, правда, только в том случае, если у них присутствует ген Sir2. Более того, дрозофилы с гиперпродукцией Sir2 живут так долго, что ни ресвератрол, ни дефицит калорий никакого дополнительного эффекта не дают. Проще всего объяснить это тем, что последние влияют на продолжительность жизни через активацию белка Sir2. Дрозофилы, получающие ресвератрол, не только живут дольше, питаясь при этом вдоволь, но и сохраняют фертильность, которая часто утрачивается в условиях дефицита калорий.

Аналог дрожжевого SIR2-гена у млекопитающих — ген SIRT1. Он кодирует белок Sirt1, обладающий такой же ферментативной активностью, что и Sir2, кроме того, он катализирует деацетилирование широкого круга белков в ядре клетки и в цитоплазме. Некоторые из этих белков вовлечены в такие важные клеточные процессы, как апоптоз и метаболизм. Таким образом, роль генов семейства SIR как потенциальных генов долголетия распространяется и на млекопитающих. Правда, у столь сложных организмов механизм их действия гораздо сложнее.

Исследователи обнаружили, что при повышении содержания белка Sirt1 в организме мышей и крыс некоторые клетки выживают в таких условиях, при которых обычно запускается программа апоптоза. Sirt1 действует при этом опосредованно через регуляцию активности белков p53, FoxO и Ku70, которые участвуют или в установлении некоего критического уровня для перехода к апоптозу, или же в активации систем клеточной репарации. Утрата клеток в результате апоптоза может быть одним из важных факторов старения, особенно когда речь идет о таких нерегенерируемых тканях, как сердечная мышца или мозг. Возможно, белки семейства Sirtuin воздействуют на процесс старения организма, отсрочивая апоптоз.

Однако действие Sirt1 на уровне целого организма не обязательно должно опосредоваться каким-то одним механизмом. Например, можно предположить, что «внутренний датчик» млекопитающих оценивает доступность питательных веществ по количеству энергии, запасенной в виде жиров. Жировые клетки секретируют гормоны, которые посылают сигналы другим клеткам, причем характер сигналов зависит от количества запасенных жиров. Возможно, при уменьшении жировых запасов в условиях дефицита калорий подается сигнал «Голод!», и организм включает защитные системы. Синклер Д., Гайренте Л. (2006) предположили, что Sirt1 регулирует количество запасенных жиров в ответ на изменение характера питания. Возможно, белок чувствует подобные изменения, диктует организму, какое количество жиров он должен иметь в запасе, и тем самым предопределяет уровень гормонов, секретируемых жировыми клетками, что задает темп старения организма. В таком случае становится очевидной связь между старением и таким патологическим заболеванием, обусловленным изменениями метаболизма, как диабет второго типа.

Белок Sirt1 также влияет на воспаление, сопровождающее такие серьезные заболевания, как артриты и артрозы, астма, сердечно-сосудистые патологии, нейродегенеративные расстройства. По данным М. Мэйо (2006), Sirt1 подавляет активность белкового комплекса NF-кB, который участвует в запуске воспалительной реакции. Исследования важны по двум причинам: во-первых, уже давно ведутся поиски веществ, подавляющих активность NF-кB, а во-вторых, хорошо известно, что дефицит калорий подавляет воспалительные процессы.

Ген SIR2 влияет на гормональную систему, внутриклеточные белки-регуляторы и различные гены, связанные с механизмом увядания организма. Недавно было сделано еще одно замечательное открытие: оказалось, что Sirt1 участвует в регуляции выработки инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), а эти молекулы, в свою очередь, регулируют производство Sirt1. Подобная «обратная связь» объясняет, как деятельность Sirt1 в одной ткани сказывается на клетках других тканей организма.





Полозов А.А. Слагаемые максимальной продолжительности жизни: что нового? [Текст]/  А.А. Полозов. – М.: Советский спорт, 2011. – 380с.: ил
www.polozov.nemi-ekb.ru